Η πρωτεΐνη του στρες, θα είναι στόχος για μελλοντικά αντικαρκινικά φάρμακα

Οι ερευνητές, τα ευρήματα των οποίων εμφανίζονται στο Nature Cell Biology , ανακάλυψαν σε πειράματα με μοντέλα ποντικών με καρκίνο του παγκρέατος και μελανώματος ότι η πρωτεΐνη του στρες, γνωστή ως ATF4, επιτρέπει στους ινοβλάστες να υποστηρίζουν την ανάπτυξη του όγκου προάγοντας το σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων που εξυπηρετούν τον όγκο. 

Η διαγραφή του ATF4 στους ινοβλάστες μείωσε σοβαρά τον σχηματισμό νέων υποστηρικτικών αγγείων καθώς και την ανάπτυξη όγκου, χωρίς να προκαλέσει βλάβη στα ποντίκια, διαπίστωσαν οι ερευνητές.

«Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι η αναστολή του ATF4 θα μπορούσε να λειτουργήσει ενάντια σε πολλούς τύπους καρκίνου και τώρα επιδιώκουμε ενεργά αυτήν τη στρατηγική», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Κωνσταντίνος Κουμένης, PhD, ο Richard H. Chamberlain Καθηγητής Ερευνητικής Ογκολογίας στο τμήμα Ακτινολογικής Ογκολογίας στο Penn. 

Ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης, που πραγματοποίησε τα περισσότερα πειράματα, ήταν ο Ιωάννης Βεργινάδης, PhD, ανώτερος ερευνητής ερευνητής και επίκουρος καθηγητής στο εργαστήριο του Κ.Κουμένη.

Το ATF4 παράγεται στα κύτταρα ως μέρος μιας ευρείας απόκρισης σε στρες όπως η στέρηση οξυγόνου ή θρεπτικών συστατικών. Λειτουργεί ως κύριος διακόπτης για τις δραστηριότητες εκατοντάδων γονιδίων που βοηθούν τα κύτταρα να επιβιώσουν από αυτές τις πιέσεις. Όπως το εργαστήριο του Κουμένη και άλλα έχουν δείξει τα τελευταία χρόνια, πολλοί τύποι όγκων βασίζονται σε αυτή την απόκριση στρες που σχετίζεται με το ATF4 για να επιβιώσουν παρά τις σοβαρές πιέσεις που δημιουργούν στον εαυτό τους από την ταχεία ανάπτυξή τους.

Οι ερευνητές ξεκίνησαν τη νέα μελέτη με ποντίκια των οποίων το γονίδιο ATF4 θα μπορούσε να διαγραφεί σε όλο το σώμα ανά πάσα στιγμή. Διαπίστωσαν ότι εάν διέγραφαν το ATF4 πριν ή ακόμα και μετά την έναρξη της ανάπτυξης των όγκων στα ποντίκια, η ανάπτυξη των όγκων και η ικανότητά τους να εξαπλωθούν σε μακρινά όργανα ήταν σημαντικά μειωμένη. 

Οι ινοβλάστες είναι κύτταρα υποστήριξης που υπάρχουν σχεδόν σε όλα τα όργανα, παράγοντας τη βασική δομική πρωτεΐνη κολλαγόνο, προάγοντας το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων και γενικά βοηθώντας στην επισκευή και συντήρηση των ιστών. 

Όταν οι επιστήμονες διέγραψαν το ATF4 μόνο στους ινοβλάστες, είδαν ένα αποτέλεσμα επιβράδυνσης του όγκου σχεδόν τόσο ισχυρό όσο αυτό που παρατηρήθηκε με τη διαγραφή του ATF4 σε ολόκληρο το σώμα. Και όταν οι ερευνητές πρόσθεσαν φυσιολογικούς ινοβλάστες που περιέχουν ATF4 σε ποντίκια με έλλειψη ATF4, η επιβράδυνση της ανάπτυξης της διαγραφής του ATF4 αντιστράφηκε σε μεγάλο βαθμό.

«Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η υποστήριξη του ATF4 σε όγκους υπάρχει σε μεγάλο βαθμό από τα CAF», είπε ο Βεργινάδης.

Υπογραμμίζοντας την πιθανή σχέση των αποτελεσμάτων τους με τους ανθρώπινους καρκίνους, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι στον ιστό όγκου από ασθενείς με ανθρώπινο καρκίνο παγκρέατος και μελάνωμα υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δεικτών της δραστηριότητας ATF4 και των δεικτών παραγωγής κολλαγόνου. Επιπλέον, στις περιπτώσεις μελανώματος, η υψηλότερη παραγωγή κολλαγόνου συσχετίστηκε με χειρότερες προγνώσεις.

Οι ερευνητές ελπίζουν ότι η στόχευση του ATF4 δεν θα έχει μεγάλες παρενέργειες, καθώς τα ποντίκια στα οποία διαγράφηκε το γονίδιο στην ενήλικη ζωή εμφάνισαν μόνο μέτρια και προσωρινή απώλεια βάρους και άλλες πολύ  μικρές παρενέργιες.

Το εργαστήριο του Κουμένη εργάζεται τώρα για την ανάπτυξη αναστολέων του ATF4 που θα μπορούσαν να δοκιμαστούν σε περαιτέρω μελέτες σε ζώα και τελικά σε ανθρώπους.

Η έρευνα υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (P01 CA165997, 1R01CA268597, P01 CA217805, UL1TR001878)