Οι θεραπείες για τον καρκίνο έχουν κινηθεί εδώ και πολύ καιρό προς την εξατομίκευση — την εύρεση των κατάλληλων φαρμάκων που λειτουργούν για τον μοναδικό όγκο ενός ασθενούς, με βάση συγκεκριμένα γενετικά και μοριακά πρότυπα. Πολλές από αυτές τις στοχευμένες θεραπείες είναι εξαιρετικά αποτελεσματικές, αλλά δεν είναι διαθέσιμες για όλους τους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των μη μικροκυτταρικών καρκίνων του πνεύμονα (NSCLCs) που έχουν γενετική μετάλλαξη LKB1.
Μια νέα μελέτη του Ινστιτούτου Salk, Reuben Shaw, αποκάλυψε ότι η τραμετινίμπη-trametinib και η εντινοστατίνη-entinostat εγκεκριμένη από την FDA (το οποίο βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές) μπορούν να χορηγηθούν ταυτόχρονα για λιγότερους και μικρότερους όγκους σε ποντίκια με LKB1-μεταλλαγμένο NSCLC.
Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο Science Advances στις 17 Μαρτίου 2023.
Περίπου το 20% όλων των όγκων, έχουν τη γενετική μετάλλαξη LKB1, πράγμα που σημαίνει ότι δεν υπάρχουν αποτελεσματικές στοχευμένες θεραπείες επί του παρόντος στην αγορά για ασθενείς με αυτόν τον τύπο καρκίνου. Για να δημιουργήσουν μια θεραπεία που θα μπορούσε να στοχεύσει τη μετάλλαξη LKB1, οι ερευνητές στράφηκαν στις αποακετυλάσες ιστόνης (HDACs). Τα HDAC είναι πρωτεΐνες που σχετίζονται με την ανάπτυξη όγκου και τη μετάσταση καρκίνου, με χαρακτηριστική υπερέκφραση σε συμπαγείς όγκους. Αρκετά φάρμακα αναστολέων HDAC είναι ήδη εγκεκριμένα από τον FDA (ασφαλή για ανθρώπινη χρήση) για συγκεκριμένες μορφές λεμφώματος, αλλά λείπουν δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητά τους σε συμπαγείς όγκους ή εάν όγκοι που φέρουν συγκεκριμένες γενετικές αλλοιώσεις μπορεί να παρουσιάζουν αυξημένο θεραπευτικό δυναμικό.
Με βάση προηγούμενα ευρήματα που συνδέουν το γονίδιο LKB1 με τρία άλλα HDAC, η ομάδα ξεκίνησε με τη διεξαγωγή γενετικής ανάλυσης του HDAC3 σε μοντέλα ποντικών , ανακαλύπτοντας έναν απροσδόκητα κρίσιμο ρόλο για το HDAC3 σε πολλά μοντέλα. Αφού διαπίστωσαν ότι το HDAC3 ήταν κρίσιμο για την ανάπτυξη των δύσκολα αντιμετωπίσιμων μεταλλαγμένων όγκων LKB1, οι ερευνητές εξέτασαν στη συνέχεια εάν ο φαρμακολογικός αποκλεισμός του HDAC3 θα μπορούσε να δώσει ένα παρόμοιο ισχυρό αποτέλεσμα.
Η ομάδα δοκίμασε δύο φάρμακα, το entinostat (ένας αναστολέας HDAC σε κλινικές δοκιμές που είναι γνωστό ότι στοχεύουν τα HDAC1 και HDAC3) και το εγκεκριμένο από τον FDA trametinib (ένας αναστολέας για διαφορετική κατηγορία ενζύμων που σχετίζονται με τον καρκίνο). Οι όγκοι συχνά γίνονται γρήγορα ανθεκτικοί στην τραμετινίμπη, αλλά η ταυτόχρονη θεραπεία με ένα φάρμακο που αναστέλλει μια πρωτεΐνη κατάντη του HDAC3 βοηθά στη μείωση αυτής της αντίστασης. Επειδή αυτή η πρωτεΐνη βασίζεται στο HDAC3, οι ερευνητές πίστευαν ότι ένα φάρμακο που στοχεύει το HDAC3 – όπως το entinostat – θα βοηθούσε επίσης στη διαχείριση της αντίστασης στο trametinib.
Μετά από θεραπεία σε ποντίκια με μεταλλαγμένο από LKB1 καρκίνο του πνεύμονα με ποικίλα θεραπευτικά σχήματα για 42 ημέρες, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα ποντίκια που έλαβαν entinostat και trametinib είχαν 79% λιγότερο όγκο όγκου και 63% λιγότερους όγκους στους πνεύμονές τους από τα ποντίκια που δεν είχαν λάβει θεραπεία. Επιπλέον, η ομάδα επιβεβαίωσε ότι το entinostat ήταν μια βιώσιμη θεραπευτική επιλογή σε περιπτώσεις όπου ένας όγκος ήταν ανθεκτικός στο trametinib.
Τα ευρήματα μπορεί να οδηγήσουν σε κλινικές δοκιμές για τη δοκιμή του νέου σχήματος σε ανθρώπους, καθώς το entinostat βρίσκεται ήδη σε κλινικές δοκιμές και το trametinib είναι εγκεκριμένο από τον FDA. Είναι σημαντικό ότι ο Shaw βλέπει αυτή την ανακάλυψη ως μεταμορφωτική για καρκίνους πέρα από το ΜΜΚΠ, με πιθανές εφαρμογές στο λέμφωμα, το μελάνωμα και τον καρκίνο του παγκρέατος.
«Το εργαστήριό μας έχει δεσμευτεί για χρόνια σε αυτό το έργο, κάνοντας μικρά και ουσιαστικά βήματα προς αυτά τα ευρήματα», λέει ο Shaw, κάτοχος της έδρας William R. Brody. «Αυτή είναι πραγματικά μια ιστορία επιτυχίας για το πώς η βασική επιστήμη των ανακαλύψεων μπορεί να οδηγήσει σε θεραπευτικές λύσεις στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον».
Άλλοι συγγραφείς είναι οι Stephanie D. Curtis, Sonja N. Brun, Joshua T. Baumgart, Elijah Trefts, Debbie S. Ross και Tammy J. Rymoff του Salk. και Caroline K. McGuire και Irena Gushterova του Πανεπιστημίου Northwestern.
Η εργασία υποστηρίχτηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195, και CCSG P30CA014195, και CCSG P30CA2300, και CCSG P30CA2310, και CCSG P30CA2310Char. Society (PF-15-037-01-DMC) και Chapman Foundation.
🆂🅼🅰🆁🆃🅿🅷🅾🅽🅴🅶🆁🅴🅴🅲🅴 